肝病教授点评：可预测慢性肝炎患者停药的免疫学标志物

 　　血清HBsAg水平(<100 IU/mL)被认为是NA安全停药的一个生物学标志物，但只有少数患者能达到如此低的HBsAg水平。新加坡学者Bert等通过检测NA停药前的免疫学指标，分析其用来预测患者安全停药的作用。

　　该研究纳入19例NA治疗的CHB患者，停药前后持续观察了1~2年时间，每4周采集一次外周血单核细胞。在使用覆盖全部病毒蛋白的HBV抗原肽进行体外扩增后，利用IFN-γ ELISPOT法检测HBV特异性T细胞反应。检测超过35个与细胞激活、分化和耗竭有关的生物学标志物，纵向分析了T细胞的表型和功能。根据NA停药后是否存在肝炎发作(hepatitis flares，HF)，将患者分为两组即无HF组和有HF组。分析显示，治疗结束前，无HF组总CD4+CD8+记忆T细胞显著高于HF组。无HF患者也表现出功能性CD8+记忆T细胞比例升高，这类细胞标志是CD40L、IL-2和TNF-α表达。尤其是无HF患者组，升高的总记忆性T细胞群中存在针对HBV多肽的T细胞。

　　该研究结果表明，总记忆T细胞和HBV聚合酶特异性T细胞存在的比例可能是一个潜在的生物标志物，可用来预测患者控制HBV的效果，以及停用NA后HF复发的情况。

　　近年来，NA的应用已使CHB的治疗有了很大改善。然而，NA治疗通常无法完全清除HBV，使得治疗很难终止。我国新版《慢性肝炎防治指南(2015)》，提出，理想的终点是停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。然而，临床上能达到这样标准的患者较小。因此，临床上常用的满意终点即：①HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换;②HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。但停药后仍有近40%的HBeAg阳性患者和近50%的HBeAg阴性患者出现停药后复发。

　　目前，更多学者认为HBV特异的CD4+CD8+T细胞数量增多与病毒控制有关，而并非引起肝细胞损伤的原因。该研究针对停药前的HBV特异的T细胞研究，提出总记忆T细胞和HBV聚合酶特异性T细胞可能是预测NA停药后有无急性加重的肝损害的一个生物学标志物。虽然该研究仅纳入19例患者，尚需大样本的研究验证，但其研究结论为后续的研究提供了有价值的参考，为CHB患者NA治疗后的安全停药带来了曙光。