简析：肝炎康复研究的新希望

 　　1、cccDNA与肝炎

　　肝炎病毒(HBV)的基因组(rcDNA)进入到细胞核后，rcDNA在病毒蛋白和宿主细胞因子的帮助下修复成共价闭合的松弛环状双链DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)。前基因组RNA(pgRNA)出核后，在胞质中形成εpgRNA，并与病毒的聚合酶P蛋白共价结合，诱发核衣壳化。HBV cccDNA通过pgRNA的反转录进行复制，而cccDNA主要以微小染色体的形式存在于肝细胞内，且其半衰期很长(33～100天)，细胞核内的比较长寿命可达14年。只要肝细胞中还存在，cccDNA肝炎病毒的复制就不会停止，并与病毒蛋白装配成新的完整HBV，以芽生的方式再感染健康的肝细胞，而这是导致肝炎复发的根本原因。

　　目前，肝炎治疗用药(包括核苷类似物)的机制主要是通过抑制DNA多聚酶，降低外周血的DNA载量。就目前而言，只有γ干扰素(干扰素分α、β、γ型，其中α-干扰素仍是目前DNA聚合酶抑制剂拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦外的比较主要的慢性肝炎疗法。但是，目前γ干扰素在临床应用中对于cccDNA的抑制效果尚不明确，而清除肝细胞核里面的cccDNA尚未有药物能够实现，这构成了肝炎康复研究的瓶颈。

　　2、核心蛋白变构调节剂(CpAMs)的研究

　　在印第安纳大学的研究中，生物物理学的研究者发现了一些小分子核心蛋白变构调节剂(CpAMs)，可以选择性且有效地降低病毒载量和病毒抗原。核心蛋白(病毒复制所需装配的病毒核心颗粒，Cp)是涉及多个步骤、HBV生命周期中高度保守的病毒蛋白，CpAMs可改变HBV核心蛋白。

　　在目前的研究中，德国拜耳公司研究中心的两种化合物Bay 38-7690和Bay 39-5493研究得较多，其中氚标记Bay 39-5493与HBV核心颗粒的结合后，对人肝炎病毒具有特异性、对应选择性和可逆性。

　　3、肝炎的基因治疗

　　为了针对性地抑制，也有不少研究者将目标投向了基因治疗和治疗性疫苗的研究中。

　　其中，在基因治疗方面，RNAi研究得较多，不少研究者致力于将该机制变成治疗手段，也有不少实验室研究成功的报道。但是，这些研究多基于体外的实验展开，具体应用至临床时，投递到体内靶细胞效率不高的问题几乎是共性的问题。

　　4、激活机体的免疫应答

　　目前，人类尚无有效且广泛使用的方法，能够打破免疫耐受，激活机体正常的对HBV的免疫应答，从而在保护肝细胞的同时清除病毒使患者痊愈。

　　至今，国内外已经开展了较多治疗性疫苗研究，包括蛋白疫苗、核酸疫苗、T细胞表位肽疫苗等，但大多处于临床前研究或Ⅰ期、Ⅱ期临床研究阶段。其在血清学改变和病毒抑制的效果上仍然不稳定，但至今尚无有效的治疗性疫苗上市。实现清除cccDNA、打破免疫耐受的道路仍然任重道远。